硅油在醫(yī)藥行業(yè)中的應(yīng)用

摘要

大多數(shù)非腸道給藥包裝材料（如：針頭、注射器、膠塞、瓶子等）都需要使用一些表面處理或者潤(rùn)滑性能，以提高工藝性能和實(shí)用性；本文將回顧硅化使用的材料和硅化工藝以及后續(xù)硅化物品的滅菌和硅油的清除。

1.引言

除非另外提及，聚二甲基硅氧烷（PDMS）是當(dāng)前最普遍用于非腸道給藥包裝材料的表面處理材料。PDMS應(yīng)用于玻璃瓶?jī)?nèi)壁，以有利導(dǎo)流和通過(guò)降低玻璃表面張力，來(lái)促進(jìn)產(chǎn)品的同質(zhì)性，以及防止藥液浸透容器的表面（于1950年首次公布）。“硅化”或在玻璃瓶和橡膠塞表面沉積成一層硅油薄膜，應(yīng)該是最老的關(guān)于硅油在醫(yī)藥領(lǐng)域的使用了。在“硅油在非腸道給藥包裝材料的應(yīng)用”的文獻(xiàn)中，有許多例子，如薄的硅油涂層應(yīng)用使各種規(guī)格瓶子的清洗硅化，一次性使用卡式玻璃注射器的潤(rùn)滑，橡膠塞的機(jī)械潤(rùn)滑性能，粉末再分裝需要消泡或除氣時(shí)。另外，硅油薄膜也使用在皮下注射器的潤(rùn)滑上。

2.硅化

用硅油做表面處理，是用低濃度含有硅油（通過(guò)噴灑，涂膜或蘸）的溶液或乳濁液噴灑到潔凈、干燥的物體表面。薄膜可以在高溫下風(fēng)干或“烘干”，以增強(qiáng)薄膜在表面的粘合性。用于非腸道給藥的包裝材料的硅油，應(yīng)當(dāng)達(dá)到一定的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，且不能對(duì)藥物的安全性、質(zhì)量、純度等方面有其他有害的影響。

由于需要非常少的硅油來(lái)覆蓋表面，因此量化硅油膜的厚度/濃度是很困難的。一些分析技術(shù)已經(jīng)成功地使用，如原子吸收光譜儀，然而，使用者經(jīng)常依據(jù)功能測(cè)試（如：接觸角度 或摩擦系數(shù)）來(lái)確定涂層的效果，在特定情況下，如涂在針頭上，就需要特殊的測(cè)試設(shè)備。例如：Melab GmbH開(kāi)發(fā)出一種用插管頭做穿刺，用于檢測(cè)各種穿透程度的儀器設(shè)備。

目前，有三種不同種類(lèi)的硅油產(chǎn)品可用于包裝材料潤(rùn)滑：惰性的硅油液體，惰性的硅油乳濁液，可固化的硅油液體。

2.1惰性的硅油液體

二甲基硅油液體（如：道康寧360醫(yī)藥級(jí)液體和Q7-9120液體）是一種透明的、無(wú)色的、可以多個(gè)粘度標(biāo)準(zhǔn)的材料。從化學(xué)上講，此種液體是線性聚合物，在分子結(jié)構(gòu)（聚二甲基硅氧烷）上包含重復(fù)的聚合物單元。

該線性單元是以三甲基硅氧烷單元為“結(jié)束”的。二甲基硅氧烷液體結(jié)構(gòu)能夠被一個(gè)雙三甲酯硅氧聚二甲基硅氧烷代替，且理論上被替代后為以下結(jié)構(gòu)：

最終液體的粘度與主鏈的長(zhǎng)度直接相關(guān)。

例如，在以上結(jié)構(gòu)的平均值為“X”，主要是由在生產(chǎn)過(guò)程中的產(chǎn)品的三甲基硅氧烷基及二甲基硅氧烷基的比率決定。不同的硅油液體的平均分子量能夠通過(guò)凝膠色譜法比較出來(lái)。不同粘度硅油液體的平均分子量見(jiàn)下表（表1）

表1：聚二甲基硅氧烷液體的粘度和不同主鏈長(zhǎng)度分子量的比較。

1945年道康寧首次銷(xiāo)售聚二甲基硅氧烷，之后，在生產(chǎn)設(shè)施和生產(chǎn)工藝上進(jìn)行了不斷的擴(kuò)張和改進(jìn)，以滿足市場(chǎng)需求。然而，在很長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)，最基本的工藝（化學(xué)工藝）和結(jié)構(gòu)（混合物）沒(méi)有改變。

一些以三甲基硅氧烷基為結(jié)尾的聚二甲基硅氧烷液體的生產(chǎn)、檢測(cè)、包裝、和鑒定，要符合依照不同粘度的非注射二甲基硅油法國(guó)藥典、二甲基硅油歐洲藥典或者用于潤(rùn)滑的硅油歐洲藥典。用于非腸道給藥的包裝材料上的硅油的包裝首先要去熱原，這些以三甲基硅氧烷基為結(jié)尾的二甲基硅氧烷液體聚合物，通常以聚二甲基硅氧烷，二甲基硅油表示。 

以三甲基硅氧烷基為結(jié)尾的聚二甲基硅氧烷液體的最常見(jiàn)的使用方式是噴灑純的液體，然而，某些類(lèi)性物品是在使用浸在硅油溶液中方法的同時(shí)，另外是用海綿或其它蘸浸材料進(jìn)行蘸浸處理。

不管用什么方法，最關(guān)鍵的是表面要有足夠的硅油，在達(dá)到要求的光滑度的同時(shí)，多余的硅油能夠以微粒/雜質(zhì)的形式除去。

通過(guò)烘烤除去表面多余的水分，使硅油緊密的結(jié)合在表面，另外高溫下硅油可能會(huì)發(fā)生氧化和交聯(lián)作用，這些能夠增強(qiáng)表面涂層的耐用性。

由于表面的物理吸附作用，用于表面的第一層硅油更持久。加熱可以使硅油小液滴在基質(zhì)表面分散并形成一個(gè)更加均勻的表面。如果對(duì)物品進(jìn)行烘干處理，則建議在溫度不超過(guò)250?C(以減少甲醛的生成)，至少烘干2個(gè)小時(shí)，溫度越高則時(shí)間相對(duì)較短。

使用相對(duì)高粘度的硅油，可以提高涂層的持久性或降低流動(dòng)性，但是高粘度的硅油不能快速流過(guò)整個(gè)表面，同時(shí)也不能以微粒形式輕易的脫落。

在低于150?C下，以三甲基硅氧烷基為結(jié)尾的二甲基硅氧烷液體，具有典型的化學(xué)惰性和抗分解能力，然而，在高溫或者存在某些金屬的情況下，會(huì)使其發(fā)生反應(yīng)和分解，另外，聚二甲基硅氧烷液體具有低的表面張力、防水性能，且是良好的用于玻璃、橡膠、塑料的潤(rùn)滑劑，非常薄的聚二甲基硅氧烷膜用于玻璃和塑料注射器的套筒表面，以保證在操作柱塞時(shí)的光滑度，同時(shí)形成一個(gè)疏水的表面，以減少藥品浸濕；同樣的，這些液體也能夠被用于皮下注射器針頭上，以使穿刺皮膚時(shí)更容易。毒理學(xué)研究表明這些材料是低毒性的。

2.2惰性的硅油乳濁液

一種水稀釋的惰性含有非離子乳化劑，二甲基硅氧烷液體乳濁液通常做各種在水稀釋系統(tǒng)中有利于潤(rùn)滑硅油的擴(kuò)散用。在室溫條件下，符合標(biāo)準(zhǔn)下的二甲基硅油乳濁液外觀是清潔、白色、低粘度的液體，并完全混合于水溶液中，然而在儲(chǔ)存過(guò)程中會(huì)發(fā)生分離，因此在使用前需要混勻。
最廣泛的使用方法是噴灑淡的乳濁液，在一些物品的應(yīng)用上中也可以浸漬一些淡的乳濁液，同時(shí)也可以通過(guò)海綿或其他合適的浸漬材料來(lái)進(jìn)行擦拭處理。

不管使用哪種處理方式，考慮到用于物品的乳濁液中硅油的含量，以及過(guò)量的硅油(除此之外要保證潤(rùn)滑)可能從物品上脫落，例如在硅化的注射器中，藥液中會(huì)形成雜質(zhì)。和惰性硅油溶液一樣，用硅油乳濁液制成的薄膜也可以在處理過(guò)后通過(guò)烘烤物體來(lái)使其持久。

2.3活性的硅油分散劑

具有氨基功能團(tuán)的聚合硅油，分散在50%的由85%的脂肪烴溶液和15%異丙醇的混合溶劑中，在非腸道給藥包裝材料的硅化上也能顯示出是有效的。

氨基功能團(tuán)聚合物在聚合物鏈末端含有少量的活性基團(tuán)，這些基團(tuán)能夠交聯(lián)或者"附著"在待處理物的表面。固化的過(guò)程需要一定濕度，以達(dá)到最佳的特性。固化工序從化學(xué)上描述為以下反應(yīng)過(guò)程：

在一定的濕度下，甲氧基基團(tuán)水解出羥基(-OH)基團(tuán)，羥基基團(tuán)非常活潑，易同物體表面的其他基團(tuán)或同聚合硅油表面的羥基基團(tuán)發(fā)生反應(yīng)（形成高分子聚合物）。縮聚反應(yīng)是由硅油聚合物上的氨基基團(tuán)進(jìn)行催化的，因此聚合硅油能夠附著在活性表面上，且使氨基基團(tuán)不發(fā)生轉(zhuǎn)移，而是同網(wǎng)狀聚合物交聯(lián)。

這種分散劑能夠：

*在室溫下就可進(jìn)行附著薄層。

*具有能夠?qū)⒈游皆跇O性表面（金屬及一些塑料）上的化學(xué)功能。

*比純的二甲基硅氧烷液體覆的更緊實(shí)。

*皮下注射用針頭通常用此涂層來(lái)潤(rùn)滑。

3.滅菌

硅油的穩(wěn)定性和低活性使得它們能夠適用蒸氣高壓滅菌法、干熱滅菌法、環(huán)氧乙烷滅菌法、及低劑量放射滅菌法。

環(huán)氧乙烷已經(jīng)證實(shí)在一次性皮下注射器及針頭的滅菌有很好效果，如果使用環(huán)氧乙烷，在物品使用前要充分的排氣。蒸氣高壓滅菌或者干熱滅菌在滅菌技術(shù)上也經(jīng)常使用。

研究發(fā)現(xiàn)在放射劑量達(dá)2.5Mrad，且在恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間內(nèi)，放射滅菌對(duì)硅油沒(méi)有不良影響。但是它要求物品在放射滅菌前后均需進(jìn)行光滑度檢測(cè)。盡管沒(méi)有完全了解放射滅菌的不良影響，但是普遍認(rèn)為高水平放射劑量（>2.5Mrad），就會(huì)使聚二甲基硅氧烷有交聯(lián)傾向。這會(huì)影響它們的潤(rùn)滑能力。

4. 清洗

除去物品表面聚二甲基硅氧烷是一個(gè)不可忽視的處理程序。最有效的清洗劑是脂肪族和芳香族溶液。然而，這些材料由于易燃而不能夠在潔凈室使用，如果在潔凈室清洗時(shí)，使用水基清洗劑或用來(lái)清洗廠房的清洗劑（如：草酸或磷酸）是很有效的。這些清洗劑如今廣泛的用于制藥廠清潔設(shè)備上的二甲基硅氧烷。

5. 結(jié)論

橡膠制品，如瓶塞、注射器用膠塞、頂蓋、針頭帽等是在制藥方面最常需要潤(rùn)滑的部件。
經(jīng)常是直接用帶刻度的噴射器或霧化器，噴灑聚二甲基硅氧烷液體來(lái)潤(rùn)滑。這些部件也可以用乳濁液或分散劑來(lái)潤(rùn)滑，通常是通過(guò)淋灑或直接蘸在部件上。

聚二甲基硅氧烷通常以乳濁液或分散劑淋灑在注射器管筒、玻璃瓶和其他的玻璃部件上。

通過(guò)干熱烘干來(lái)烘烤玻璃部件，以增加硅油的潤(rùn)滑性，由于橡膠部件的硅化是非腸道給藥產(chǎn)品的潛在污染源，硅油的潤(rùn)滑使用應(yīng)符合相應(yīng)的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)且在藥品的安全性、質(zhì)量、純度上無(wú)不良影響。